Sykstus był z pochodzenia Rzymianinem. Gdy za Zozyma działał jako kapłan, sprzyjał Pelagiuszowi, ale szybko zorientował się w jego błędach i stał się zdecydowanym przeciwnikiem pelagianizmu. Świadczy o tym w dwóch listach św. Augustyn. Na stolicy św. Piotra zasiadł w lipcu 432 r. W sporze o nestorianizm kontynuował sposób postępowania Celestyna I. We współpracy z Teodozjuszem II działał na rzecz pojednania dwu stronnictw na soborze efeskim: Cyryla Aleksandryjskiego i Jana Antiocheńskiego. Pojednanie stało się faktem w 433 r. i wyraziło się w formule zjednoczeniowej.
Obstawał przy prawach wikariatu apostolskiego w Tesalonice. W samym Rzymie wykazał aktywność w zakresie budownictwa sakralnego. Wystarczy wymienić Santa Maria Maggiore, która zastąpiła bazylikę Liberiusza, baptysterium na Lateranie oraz bazylikę św. Wawrzyńca. Cesarz Walentynian III złożył mu wizytę, przywożąc cenne podarunki.
Papież Sykstus III zmarł prawdopodobnie 19 sierpnia 440 r. Do martyrologium wpisał go dopiero Ado pod dniem 28 marca i 6 kwietnia (obecnie 19 sierpnia).