Kościół św. Mikołaja w Kaliszu został ufundowany w latach 1253-57 przez księcia Bolesława Pobożnego i jego żonę, bł. Jolantę. Początkowo zarządzany przez księży diecezjalnych, w 1358 r. mocą przywileju wydanego przez Kazimierza Wielkiego trafił pod opiekę kanoników laterańskich. W 1441 r. arcybiskup gnieźnieński Wincenty Kot wyniósł go do godności kolegiaty zakonnej. Kościół wielokrotnie nękały pożary: w 1560 r. spalił się kościół i klasztor (wielką stratą było zniszczenie bogatej biblioteki). Kolejny pożar nawiedził świątynię w 1609 r. W 1612 r. rozpoczęto jej odbudowę, fundując m.in. barokowe wyposażenie.
W 1621 r. kościół otrzymał od starosty bydgoskiego, Piotra Żeromskiego, obraz Rubensa "Zdjęcie Chrystusa z Krzyża". W 1706 r. po bitwie między Szwedami a wojskami elektorskimi, która rozegrała się na podkaliskich polach, zniszczeniu uległo miasto i kościół; ocalały jednak jego mury. Kolejny pożar wybuchł w 1792 r. W 1806 r. Prusacy, na których terenie wskutek zaborów znalazł się Kalisz, pragnęli rozebrać kościół św. Mikołaja. Wkrótce jednak, wskutek klęski w wojnie z Francją, odstąpili od tego pomysłu. W 1810 r. arcybiskup gnieźnieński Ignacy Raczyński zniósł w Kaliszu Zgromadzenie Kanoników Laterańskich, obecnych tu przez ponad 450 lat, i oddał kościół św. Mikołaja pod opiekę księży diecezjalnych.
W 1869 r. rozpoczęto gruntowny remont zniszczonej świątyni. Władze miasta nakazały obowiązkowe składki, a parafianie chętnie wsparli finansowo to przedsięwzięcie. Na początku XX w. wykonano witraże, przedstawiające m.in. św. Kingę, św. Kazimierza, królewicza, św. Franciszka z Asyżu, św. Augustyna, św. Józefa oraz św. Tomasza z Akwinu. W 1912 r. umieszczono na dzwonnicy odrestaurowany dzwon "Mikołaj", wykonany już dwieście lat wcześniej. W grudniu 1973 r. obraz Rubensa, umieszczony w głównym ołtarzu, skradziono, a dla zatarcia śladów podpalono cały ołtarz. Dwadzieścia lat później, w 1993 r., zbudowano nowy ołtarz, wykonany z marmuru.

25 marca 1992 r. św. Jan Paweł II bullą Totus Tuus Poloniae Populus powołał do istnienia diecezję kaliską, należącą do metropolii poznańskiej, podnosząc do rangi katedry kościół św. Mikołaja w Kaliszu, a do rangi konkatedry - kościół farny pw. św. Stanisława, biskupa i męczennika, w Ostrowie Wielkopolskim. Ordynariuszem diecezji jest bp Edward Janiak. Od czerwca 2020 r. administratorem apostolskim sede plena dla tej diecezji został ustanowiony abp Grzegorz Ryś. W diecezji pracują także biskup pomocniczy Łukasz Buzun OSPPE oraz biskupi seniorzy: Teofil Wilski i Stanisław Napierała. Diecezja obejmuje obszar 11 tys. km kwadratowych, jest podzielona na 33 dekanaty, obejmujące 283 parafie; na jej terenie mieszka ok. 730 tys. osób. W diecezji pracuje ok. 530 kapłanów diecezjalnych i ok. 80 zakonnych. Jej patronem jest św. Józef, Oblubieniec Matki Bożej i Opiekun Zbawiciela.

Najważniejszym wydarzeniem w historii diecezji kaliskiej była wizyta św. Jana Pawła II, który 4 czerwca 1997 r. odprawił w Kaliszu Mszę św. W homilii mówił wtedy m.in.:

Dziękuję Opatrzności Bożej za to, że dane mi jest w dniu dzisiejszym nawiedzić wasze miasto - ten Kalisz, który najstarsze kroniki na długo przed powstaniem państwa polskiego notują na swoich mapach. Bywałem tutaj kilkakrotnie. Mam w pamięci tamte spotkania i ludzi, którzy w nich uczestniczyli.
Dziękuję Bożej Opatrzności za to, iż mogłem razem z wami modlić się w sanktuarium św. Józefa. Jest ono znane w całej Polsce i nawiedzane przez rzesze pielgrzymów. Posiada ono jeszcze szczególną wymowę, która związana jest z ostatnim półwieczem naszej historii. To sanktuarium było i jest często nawiedzane przez kapłanów, byłych więźniów obozu koncentracyjnego w Dachau. Żyje ich już coraz mniej.
Dziękuję św. Józefowi za to, że obrał sobie miejsce szczególnej swej obecności w Kaliszu. Szczęśliwa jest wasza diecezja, że ma tak potężnego patrona. Niechaj św. Józef wyprasza waszej diecezji i całemu Kościołowi w Polsce gotowość wiernego służenia zbawczej woli Bożej, aby za jego przykładem i wstawiennictwem mógł wiernie postępować drogami świętości i sprawiedliwości.