Benedetto urodził się w możnym rodzie kupieckim Odescalchich 19 maja 1611 r. Pierwsze nauki pobierał w jezuickim kolegium w Como, gdzie jako jeden z najlepszych uczniów został przyjęty do Sodalicji Mariańskiej. W następnych latach pomagał rodzinie w administrowaniu majątkiem pod okiem doskonałego gospodarza - swojego ojca. Ta praktyka przydała mu się, gdy jako papież miał pieczę nad państwem kościelnym. W latach 1636-1638 studiował w Rzymie na uniwersytecie Sapienza, by następnie na uniwersytecie w Neapolu uzyskać podwójny doktorat z prawa kościelnego i cywilnego.
Mając 24 lata wszedł na drogę kapłaństwa. Za pontyfikatu Urbana VIII wstąpił do służby papieskiej. Zajmował stanowisko protonotariusza, prefekta Kamery Apostolskiej (1639), gubernatora Maceraty (1644), komisarza finansowego w marchii Ankony. Innocenty X mianował go w 1645 r. kardynałem i uczynił legatem w Ferrarze. W 1650 r. został konsekrowany na biskupa Novary. W latach 1642-1676 sprawował różne obowiązki w kongregacjach rzymskich. Wiódł życie surowe, niemal odosobnione.
W wieku 65 lat, 21 września 1676 r., został wybrany papieżem po śmierci Klemensa X. Przyjął imię Innocentego XI. Jego pontyfikat był jednym z ważniejszych w dziejach Kościoła. Na stolicy Piotrowej rozwinął wszechstronną działalność. Zmienił styl życia swojego dworu: zaniechał wystawnych przyjęć i życia ponad stan, jak to było wówczas w powszechnym zwyczaju na dworach panujących. Zabiegał o morale duchownych. Nawoływał do ewangelicznego kaznodziejstwa, katechizowania, ścisłego przestrzegania ślubów zakonnych, stosowania rygorystycznych kryteriów przy doborze kandydatów na księży i biskupów. Walczył o sprawną administrację kościelną. Podjął reformę finansową Państwa Kościelnego, ograniczył liczbę kupowanych stanowisk urzędniczych i przeprowadził drastyczne reformy skarbowe. Wystąpił przeciw nepotyzmowi, w bulli Coelestis pastor z 19 listopada 1687 r. potępił kwietyzm, który zakładał całkowitą bierność człowieka w doskonaleniu duchowym. Wydał też liczne dekrety o częstym przyjmowaniu Komunii św. i odbywaniu spowiedzi.

Innocenty XI zabierał głos w sprawie Murzynów afrykańskich porywanych do Ameryki. Szczególną troską otoczył tereny misyjne, ustanawiając w nich hierarchię kościelną. Zezwolił na otwarcie uniwersytetu katolickiego w Manilii na Filipinach, jak też w Gwatemali. Popierał misje karmelitów w Persji. Był przeciwnikiem absolutyzmu i gallikanizmu. Wszedł w konflikt o regalia (prawo do obsadzania wakujących siedzib biskupich i rozporządzenie ich majątkiem) z Ludwikiem XIV, królem francuskim, który zmusił duchowieństwo francuskie do przyjęcia 19 marca 1682 r. tzw. "Czterech Artykułów Gallikańskich". Stwierdzały one, że doktrynalne orzeczenia papieskie będą ostateczne, jeśli przyjmie je cały Kościół, uznawały wyższość soboru powszechnego nad papieżem i ustalały, że władza papieska jest ograniczona kanonami, a we Francji - zwyczajami Kościoła gallikańskiego. Papież potępił także błędy Molinosa (1679) i zaprotestował przeciwko nantejskiemu edyktowi Ludwika XIV, który zbyt wielkie przywileje nadawał kalwinom z wyraźną krzywdą dla katolików (1685). Papież odmówił prawa azylu w Rzymie ambasadorowi Francji i mianował własnych kandydatów na wakujące stanowiska. Ludwik XIV w odwecie zajął terytoria papieskie w Awinionie i hrabstwie Venaissin.
Papież doprowadził też do układu króla Polski Jana III Sobieskiego z Leopoldem I, cesarzem, w wyniku którego doszło do wspólnej akcji pod Wiedniem i zwycięstwa nad Turkami (1683). Jako wyraz wdzięczności Bogu za tę wiktorię papież ustanowił święto Imienia Maryi, obchodzone do dzisiaj 12 września - w rocznicę bitwy pod Wiedniem - jako wspomnienie dowolne. Zdeptanie potęgi tureckiej, zagrażającej Europie, było poniekąd ukoronowaniem pontyfikatu Innocentego XI. Po zwycięstwie pod Wiedniem Jan III Sobieski przesłał papieżowi chorągiew Kara Mustafy ze słowami: "Przybyliśmy, zobaczyliśmy, Bóg zwyciężył!" Innocenty XI przekazał w podzięce królowi Polski symboliczny miecz w drogocennej pochwie i nadał Sobieskiemu tytuł defensor fidei - obrońcy wiary.
Innocenty XI zmarł 12 sierpnia 1689 r. po 13 latach rządów w Kościele Chrystusowym. Pochowano go w bazylice św. Piotra. Napis na nagrobku lapidarnie streszcza jego życie i dzieło: Religio et justitia. Zaraz po jego śmierci rozpoczął się proces kanoniczny. Przerwał go jednak papież Benedykt XIV, by nie drażnić Francji, która czuła do Innocentego XI jawną niechęć. Dopiero Jan XXIII w 1959 roku wyniósł wielkiego papieża do chwały ołtarzy.
Warto dodać, że w kwietniu 2011 r. relikwie bł. Innocentego XI przeniesiono z kaplicy św. Sebastiana (w bazylice św. Piotra) do kaplicy po przeciwnej stronie świątyni, przy ołtarzu Przemienienia Pańskiego. Było to konieczne, aby w miejscu dotychczasowego spoczynku relikwii przygotować miejsce na grób św. Jana Pawła II.

W ikonografii Innocenty XI przedstawiany jest w stroju pontyfikalnym.