Kalikst żył w III wieku. Był rzymianinem, synem Domitiusa z Trastevere. Jako niewolnik Marka Aureliusza Karpofora, bogatego dygnitarza-chrześcijanina, przebywał na dworze cesarskim w Rzymie. Jego pan, chrześcijanin, powierzył mu odpowiedzialność za pieniądze innych chrześcijan. "Bank" upadł. Kalikst, bojąc się, że zostanie oskarżony o kradzież, postanowił uciec z Rzymu. Zatrzymano go po tym, jak wskoczył do morza. Jego właściciel pragnął go zabić. Jednakże dłużnicy wyprosili dla niego ocalenie, licząc na to, że przyzna się do kradzieży i zwróci pieniądze. Kalikst jednakże nie ukradł tych pieniędzy.
Kaliksta aresztowano ponownie - tym razem za bójkę, w którą się wdał. Wysłano go do ciężkiej pracy w kopalni na Sardynii. Uwolniono go na mocy rozkazu cesarza i dzięki interwencji Karpofora. Kalikst przebywał w Antium, gdzie otrzymywał pieniądze na swoje utrzymanie od papieża Wiktora I.
Po powrocie z zesłania został archidiakonem w Kościele rzymskim. Na polecenie papieża św. Zefiryna ok. 199 r. objął zarząd nad cmentarzem przy Via Appia w Rzymie, który dziś nosi jego imię. Pochowano na nim wielu papieży. Po śmierci Zefiryna w 217 r. Kalikst został wybrany papieżem. Mniejszość chrześcijan opowiedziała się jednak za kapłanem Hipolitem, co doprowadziło do powołania pierwszego w dziejach papiestwa antypapieża.
Pontyfikat Kaliksta trwał 5 lat. W tym czasie zajął zdecydowane stanowisko wobec herezji sabelianizmu i monarchizmu, które błędnie interpretowały tajemnicę Trójcy Świętej, a także wobec schizmy Hipolita. Akceptował związki małżeńskie zawierane między osobami wolnymi a niewolnikami. Złagodził wykonywanie pokuty - pozwalał na odpuszczanie grzechów ciężkich. Przypomniał, że Kościół otrzymał prawo przebaczania wszystkich grzechów i wskazywał zarazem na miłosierdzie Boga. Na tej podstawie polecił przyjmować ponownie do Kościoła tych, którzy uprzednio zostali wykluczeni z niego na stałe za bałwochwalstwo, morderstwo czy nieczystość. Warunkiem natomiast powtórnego włączenia do Kościoła tych, którzy w czasie prześladowań odstąpili od wiary, tzw. lapsi, było odbycie przez nich pokuty kościelnej. Z tego powodu często go krytykowano. To właśnie z pism go krytykujących wiemy tak dużo o jego życiu.
W czasie kolejnego prześladowania papież Kalikst poniósł śmierć męczeńską 14 października 222 r. - nie wiadomo jednak, w jaki sposób i z czyjej ręki. Został pochowany na cmentarzu Kalepodiusza przy Via Aurelia. Papież św. Grzegorz III (731-741) przeniósł relikwie św. Kaliksta do kościoła Matki Bożej na Zatybrzu, który prawdopodobnie wybudował.
Według dawnego brewiarza Kalikst I miał ustanowić "suche dni", czyli 12 dni (po 3 dni w każdym kwartale) pokuty i postu. Miał też udzielić chrztu kilku senatorom rzymskim, którzy ponieśli za wiarę śmierć męczeńską. W więzieniu miał uzdrowić strażnika, św. Prywata, i pozyskać go dla Chrystusa. Razem z nim poniósł śmierć męczeńską. Wreszcie, według tego samego źródła, opartego na Księdze Papieży, wyświęcił 8 biskupów, 16 kapłanów i 4 diakonów.

W ikonografii św. Kalikst przedstawiany jest w stroju pontyfikalnym z tiarą na głowie. Jego atrybutami są: księga, kamień na księdze, pastorał.